大竹 一男 (オオタケ カズオ)

OHTAKE Kazuo

写真a

職名

准教授

生年

1971年

研究室住所

埼玉県坂戸市けやき台1-1 16号館502号室

研究分野・キーワード

一酸化窒素 亜硝酸塩

メールアドレス

メールアドレス

研究室電話

049-271-7206

研究室FAX

049-271-7206

出身大学 【 表示 / 非表示

  •  
    -
    1996年03月

    城西大学   薬学部   薬学科   卒業

出身大学院 【 表示 / 非表示

  •  
    -
    2001年03月

    城西大学  薬学研究科  薬学専攻  博士課程  修了

  •  
    -
    1998年03月

    城西大学  薬学研究科  薬学専攻  修士課程  修了

取得学位 【 表示 / 非表示

  • 城西大学 -  博士(薬学)

学内職務経歴 【 表示 / 非表示

  • 2017年04月
    -
    継続中

    城西大学   薬学部   薬学科   准教授  

  • 2007年04月
    -
    2017年03月

    城西大学   薬学部   医療栄養学科   助教  

  • 2001年04月
    -
    2007年03月

    城西大学   薬学部   医療栄養学科   助手  

所属学会・委員会 【 表示 / 非表示

  • 2015年04月
    -
    継続中
     

    日本薬理学会

  • 2007年04月
    -
    継続中
     

    日本薬学会

  • 2007年04月
    -
    継続中
     

    日本栄養・食糧学会

  • 2007年04月
    -
    継続中
     

    日本NO学会

  • 2007年04月
    -
    2013年03月
     

    日本潰瘍学会

専門分野(科研費分類) 【 表示 / 非表示

  • 消化器内科学

  • 循環器内科学

取得資格 【 表示 / 非表示

  • 薬剤師

 

論文 【 表示 / 非表示

  • A Mechanism Enhancing Macromolecule Transport Through Paracellular Spaces Induced by Poly-L-Arginine: Poly-L-Arginine Induces the Internalization of Tight Junction Proteins via Clathrin-Mediated Endocytosis.

    Yamaki T, Kamiya Y, Ohtake K, Uchida M, Seki T, Ueda H, Kobayashi J, Morimoto Y, Natsume H.

    Pharm Res.     2014年03月  [査読有り]

    共著

  • 都道府県別の平均要介護期間と損失生存可能年齢の地域格差と医療・福祉資源の関連について

    内田博之、中村拓也、金子綾野、大竹一男、内田昌希、小田切陽一、夏目秀視、小林順

    厚生の指標   61 ( 3 ) 15 - 24   2014年03月  [査読有り]

    共著

  • 肥満を伴うインスリン抵抗性マウスに及ぼす亜硝酸塩摂取の影響に関する研究 3

    大竹一男

    財団法人 日本食品化学研究振興財団 第19回研究成果報告書   19   79 - 86   2013年12月

    単著

  • Aldehyde dehydrogenase 2 partly mediates hypotensive effect of nitrite on L-NAME-induced hypertension in normoxic rat.

    Sonoda K, Ohtake K, Kubo Y, Uchida H, Uchida M, Natsume H, Kobayashi M, Kobayashi J.

    Clin Exp Hypertens.     2013年11月  [査読有り]

    共著

  • Acute lethal crush-injured rats can be successfully rescued by a single injection of high-dose dexamethasone through a pathway involving PI3K-Akt-eNOS signaling.

    Murata I, Ooi K, Shoji S, Motohashi Y, Kan M, Ohtake K, Kimura S, Ueda H, Nakano G, Sonoda K, Inoue Y, Uchida H, Kanamoto I, Morimoto Y, Kobayashi J.

    J Trauma Acute Care Surg.   75   241 - 249   2013年04月  [査読有り]

    共著

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著書 【 表示 / 非表示

  • ~医療ニーズ、規制、最新技術、薬価、事業戦略、事例をふまえた~DDS製剤の開発・評価と実用化手法

    大竹一男他 (担当: 共著 )

    技術情報協会  2013年04月

    2013;1(1):21-28

  • 難吸収性薬物の吸収性改善と新規投与製剤の開発 

    大竹一男他 (担当: 共著 )

    シーエムシー出版  2012年04月

    2012;5:192-200

  • 食品-医薬品相互作用ハンドブック(新版)

    大竹一男他、城西大学薬学部医療栄養学科(共訳) (担当: 共著 )

    丸善株式会社   2011年04月

    2011;14:294-303, 22:433-464.

  • 医薬品製剤における<最新>剤形・処方設計ノウハウ集

    大竹一男 (担当: 共著 )

    株式会社 技術情報協会  2005年12月

    2005;4(4):354-383.

  • 経皮・経鼻・経肺吸収製剤の開発戦略

    大竹一男 (担当: 共著 )

    株式会社 情報機構  2005年10月

    2005;4:80-118.

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科研費(文科省・学振)獲得実績 【 表示 / 非表示

  • クラッシュ症候群に及ぼす亜硝酸塩の治療効果に関する研究

    基盤研究(C)

    研究期間:  2010年04月  -  2013年03月 

    以前より継続していたクラッシュ症候群(crush syndrome:CS)のラットモデルが確立し、その成果がJournal of Trauma(70:1453-1463,2011)に掲載された。このモデルを使い、さらに23年度はその生存率改善の効果を生化学的に解明することができた。またその成果は、第2報目として、今回、再びJournal of Trauma(2012年掲載予定:in press)に掲載することができた。このラットモデルでは下肢の5時間虚血がクリティカルで4時間未満と6時間以上では死亡率が0~10%となる。虚血時間が短いと再灌流による全身炎症が起こらず、虚血時間が長いとno reflow現象によりやはり全身炎症が起こらず、生命予後については良好になる。5時間虚血はその非常に微妙なwindowをとらえていた。この虚血時間後の再灌流は横紋筋融解(血中ミオグロビン、カリウム、CPK、LDH等測定)を引き起こし、全身臓器や血管内皮での白血球接着等による炎症を引き起こし、遠隔臓器での多臓器不全を誘発した。これは臓器(筋、肺、腎臓)のmyeloperoxidase活性を測定して、評価した。さらに今回、再灌流前の虚血骨格筋では、亜硝酸濃度が著明に低下し、酸素を必要とするNO合成酵素(NOS)が作動しえない虚血下で亜硝酸の還元(低酸素下各種酵素的、非酵素的還元が知られている)によるNO産生を示しており、虚血筋でのNO bioavailabilityを維持する上で亜硝酸が消費されていたことを伺わせる所見であった。再灌流前の亜硝酸の投与は、虚血筋内亜硝酸濃度を正常まで上げ、結果、再灌流後の横紋筋融解の減少、循環不全の改善、血圧の維持、アシドーシスの矯正に繋がり、死亡率の優位な低下に至った。さらに今回は、亜硝酸投与量を100、200、500μM/kgで検討し、濃度依存的救命効果(CSコントロール:24%、100μM/kg:36%、200と500μM/kg:64%)を示すことができた。亜硝酸は最終的には血圧降下を示さずむしろ循環動態改善による昇圧効果が見られた。ただし500μM/kgはメトヘモグロビン血症を認め、臨床的使用は200μM/kgが適切と思われた。

  • 絶食時の廃用性腸管萎縮における誘導型及び神経型NO合成酵素の相互作用に関する研究

    基盤研究(C)

    研究期間:  2010年04月  -  2013年03月 

    【背景・目的】nNOS由来NOは、腸管筋神経叢内の神経伝達物質として蠕動運動の制御に関与している。著者らは絶食による腸管粘膜萎縮における腸上皮細胞のアポトーシスがnNOSの減少とiNOSの増加を伴うことを報告した。本研究は、絶食により腸蠕動運動がどのように変化するのかを明らかにし、iNOSとnNOSの相互作用が寄与しているかどうかを明らかにするために、絶食における腸蠕動運動の変化について予備検討した。

    【方法】Wistar雄性ラットに絶食後再摂食を行い腸の蠕動運動を経時的に測定した。摂食時の蠕動運動を測定し、引き続き72時間絶食時の蠕動運動の測定、72時間再摂食時の蠕動運動の測定を行った。蠕動運動の測定には、miniature strain gauge force transducerを使用した。

    【結果】摂食時に比べて絶食時は、経時的に腸蠕動運動の低下が観察され、また、再摂食時には腸蠕動運動の改善が観察された。腸蠕動運動の変化は早朝に顕著に観察された。iNOSとnNOSタンパク質の測定については、抗体の種類やトランスファー強度などのWestern blottingの測定条件の検討を行っているところである。

    【考察】絶食により腸の蠕動運動は低下し、再摂食により腸の蠕動運動が改善することが明らかとなった。絶食による腸管粘膜萎縮は、腸管腔からの機械的刺激の欠如による蠕動運動の消失に伴う腸管筋神経叢内のnNOSの減少が、腸上皮細胞のiNOS発現の誘導を導いたことが証明されるものと推測される。

  • ニトロソ化及びリン酸化RKIPによる胃癌細胞増殖シグナルの制御に関する研究

    若手研究(B)

    研究期間:  2008年04月  -  2009年03月 

    Raf kinase inhibitor protein(RKIP)はRaf-1と結合しRaf-1/MEK/ERK経路を抑制しているが、ProteinkinaseC(PKC)によってRKIPがリン酸化修飾を受けるとRaf-1/MEK/ERK経路が活性化されることが示されている。一方、ROSの一種であるH2O2やHelicobacterpylori(感染によって増加するNO)を胃細胞に暴露すると、ERKシグナルが活性化することも報告されている。本研究ではS-ニトロソ化RKIPがRaf-1/MEK/ERK経路にどのような影響を及ぼすかを検討した。ヒト胃細胞AGS細胞を20時間血清飢餓状態にし、Phorbol 12-Myrstate 13-Acetate(PMA)及びGSNOどちらかもしくは両方を処理後のRaf-1、MEK、RKIP、リン酸化RKIP(p-RKIP)、ERK、及びリン酸化ERK(p-ERK)をWestern blotting assayにて評価した。また、S-ニトロソ化RKIPはBiotin-Switchassayにて検出した。PMAを処理すると、処理濃度及び処理時間に依存してp-RKIP及びp-ERKが増加した。一方、GSNOを処理すると、処理時間に依存してp-ERKは増加したがp-RKIPは変化せず、さらに、GSNOは処理濃度に依存してS-ニトロソ化RKIPを増加した。また、GSNO及びPMA両方を処理すると、PMAが誘発するp-ERKの増加はGSNO処理濃度に依存して増強したが、PMAが誘発するp-RKIPの増加はGSNO処理濃度に依存して減弱した。また各処理によってRKIP、Raf-1、MEK及びERKは変化しなった。以上の結果から、AGS細胞におけるGSNOによるERKシグナルの活性化の一部は、S-ニトロソ化RKIPによって起こる可能性が示唆された。また、GSNOによるRKIPのS-ニトロソ化修飾は、PKCを介したリン酸化修飾と拮抗する翻訳後修飾であることが推察された。

  • 絶食時の廃用性腸管萎縮における一酸化窒素の役割に関する研究

    萌芽研究

    研究期間:  2007年04月  -  2008年03月 

    【目的】誘導型NO合成酵素(iNOS)阻害剤により腸管粘膜萎縮が軽減し、絶食による初期の腸管粘膜萎縮にも、iNOS由来NOが関与することを推測した。そこで、本年度は、絶食による初期の腸管粘膜萎縮のメカニズムを各種遺伝子発現の観点から明らかすることを目的とする。【方法】Wistar雄性9週齢ラットをそれぞれ生理食塩水(SA)投与群とiNOS選択的阻害剤aminoguanidine(AG)投与群に分け、絶食時間を0、24、48、60および72時間とした。絶食後ラットを解剖し空腸を摘出し、病理組織評価、NO2-測定、さらにiNOS、TNF-αおよびINF-γのmRNA発現量を測定した。【結果】SA投与群に比べてAG投与群は、48時間以降において絶食に伴う腸粘膜高の短縮が有意に軽減され、そしてアポトーシス陽性細胞割合の低下が観察された。また、48時間以降において絶食に伴うNO2-濃度の増加も示された。さらに、iNOSのmRNA発現量は絶食時間に伴い有意に増加し、これらの増加はAG投与群で有意に抑制された。INF-γのmRNA発現量は絶食時問に伴い有意に増加し、これらの増加はAG投与群で有意に抑制された。TNF-αのmRNA発現量は72時間絶食で有意に増加し、AG投与群で有意に抑制された。【考察】AGの投与により絶食ラットの空腸において、腸粘膜高の短縮軽減、アポトーシスの抑制、NO2-濃度の増加抑制、iNOS、TNF-αおよびINF-γのmRNA発現量の増加抑制が確認された。これらのことより腸管粘膜萎縮は、絶食によって発現が増加したINF-γが、iNOSを誘導し、それに伴いNOが産生し、アポトーシスが起こる。さらにアポトーシスが進むとTNF-αの発現が増し、更なる炎症作用が誘導されるメカニズムが示唆された。

  • マウス胃液及び胃粘膜上皮細胞におけるニトロソ化たん白質の網羅的解析

    若手研究(B)

    研究期間:  2004年04月  -  2005年03月 

    一酸化窒素(NO)は、L-アルギニンからNO合成酵素(NOS)によって内因的に産生されるが、もう一つの経路として、野菜などに多量に含まれる硝酸塩や亜硝酸塩の摂取によって、外因的に胃内での酸性、還元的環境下で化学的にNOに変換され胃もしくは全身に供給される。胃におけるNOは、感染防御や局所血流の維持だけでなく、胃酸分泌、粘液分泌、重炭酸イオン分泌の制御等、胃の多彩な生理作用に非常に重要な役割を果たすことが知られている。加えて、NOは全身循環血液中において血管拡張作用、血小板凝集抑制作用、抗アテローム性動脈硬化など血液循環動態の本質的役割を果たしていることも知られている。近年、シグナリング分子としてのNOの役割に関心が注がれてきている。特にカスパーゼ系酵素やある種のイオンチャネル、リアノジンレセプターなどの機能性たん白質は、その構造中のスルフホドリル基(-SH基)がNO関連物質(N_2O_3やニトロソニウムイオン)によってS-ニトロソ化(-SNO)され、その機能が変化すること、更に、たん白質のS-ニトロソ化反応は、翻訳後修飾の代表であるリン酸化反応と連動・拮抗しながら生体の恒常性の維持を担うことも推察されてきている。そこで本研究では、上述した胃の様々な生理機能と上皮細胞におけるニトロソ化たん白質との関連性を評価するためのデータベースを構築するために(1)胃でのニトロソ化たん白質の検出(2)外因的NO供給源として亜硝酸塩をマウスに投与したときの胃粘膜ニトロソ化たん白質の質的、量的変化(3)胃粘膜ニトロソ化たん白質の分離並びにプロテオーム解析を行った。その結果、(1)瞬間凍結剥離法によってマウス胃粘膜と筋層を分離し、胃粘膜ニトロソ化たん白質の検出を、Jaffreyら(Nat Cell Biol.3:193-7,2001)の報告したビオチンスイッチアッセイ(若干変更)にて検出できた。(2)本法を用いて、マウスに亜硝酸塩を経口投与させた後の胃粘膜ニトロソ化たん白質をウエスタンブロッティング法にて定量的に評価すると、亜硝酸塩の投与量に依存して180,80,38,32,4kDaの分子量のニトロソ化たん白質が顕著に増加することを示した。加えて、これら分子量以外のたん白質も亜硝酸塩の摂取量に依存してニトロソ化されることも示した。(3)これらニトロソ化たん白質を網羅的に同定するために、胃粘膜ライセートにNOドナーであるニトロソグルタチオン(GSNO)を加え、可能な限りニトロソ化した後、ビオチンスイッチアッセイにてニトロソ化たん白質を標識し、ストレプトアビジンゲルカラムにて精製した後、二次元電気泳動にて、ニトロソ化たん白質を分離した。その結果、GSNOを加えていないサンプルよりもGSNOを加えたサンプル方が、顕著に30以上のニトロソ化たん白質が銀染色法によって検出された。ゲルスポットを切り出し、脱色後、トリプシンにて酵素消化し、脱塩したサンプルをMALDI-TOF MASSにてフィンガーマスプリンティングを行った結果、現在までのところ、比較的量の多いハウスキーピングたん白質のみが同定できた。今後は、検出された全てのニトロソ化たん白質の同定を行うことが残されている。

その他競争的資金獲得実績 【 表示 / 非表示

  • 肥満を伴うインスリン抵抗性マウスに及ぼす亜硝酸塩摂取の影響に関する研究

    提供機関:  厚生労働省  日本食品化学研究振興財団 助成金

    研究期間: 2010年05月  -  2012年04月 

研究発表 【 表示 / 非表示

  • Helicobacter pylori凝集におけるhumanGalectin-2及びそのニトロソ化体の比較とGalectin 分子種の違いによる検討

    永堀司,大竹一男,田中亨,田村真由美,武内智春,八巻努,内田昌希,小林順,荒田洋一郎

    第134年会日本薬学会(熊本)  2014年03月  -  2014年03月   

  • GISを使用した埼玉県内の保険薬局における在宅医療への参画状況

    丸野将司,内田博之,大竹一男,八巻努,内田昌希,小田切陽一,小林順,夏目秀視

    第134年会日本薬学会(熊本)  2014年03月  -  2014年03月   

  • わが国の男性死亡割合の動向に対する年齢-時代-コホート効果と死亡割合の将来予測

    細渕亜実,内田博之,大竹一男,小田切陽一,小林順

    第134年会日本薬学会(熊本)  2014年03月  -  2014年03月   

  • 亜硝酸塩はOVXした高脂肪食摂取マウスの脂肪細胞肥大化を抑制する

    江原伸行,大竹一男,薗田邦博,千葉大成,内田博之,小林順

    第134年会日本薬学会(熊本)  2014年03月  -  2014年03月   

  • 絶食ラットの廃用性腸管粘膜萎縮に及ぼす非消化物質摂食の改善効果

    中島由加里,内田博之,伊東順太,大竹一男,小林順

    第134年会日本薬学会(熊本)  2014年03月  -  2014年03月   

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共同研究希望テーマ 【 表示 / 非表示

  • 亜硝酸塩の疾病治療効果に関する研究

  • 野菜や野菜ジュースと運動機能との関係

  • 野菜や野菜ジュース内のNOx含量の測定

 

学内活動 【 表示 / 非表示

  • 2010年04月
    -
    継続中
      データベース委員会   (部局内委員会)

  • 2010年04月
    -
    継続中
      科学啓発委員会YV   (専攻内委員会)

  • 2010年04月
    -
    継続中
      YV教育評価委員会   (専攻内委員会)

  • 2010年04月
    -
    2012年03月
      安全委員会   (部局内委員会)

  • 2010年04月
    -
    2012年03月
      入試広報委員会YV   (専攻内委員会)

 

学外の社会活動(高大・地域連携等) 【 表示 / 非表示

  • (3) <生活習慣病を意識した>一酸化窒素 (NO) の医薬品・スイッチOTC・トクホ・健康食品・食品への目の付けどころ情報機構セミナー

    2006年10月
     
     

    企業向け講演

  • (2) 経鼻吸収型製剤の開発戦略と現状・今後の課題情報機構セミナー

    2003年12月
     
     

    企業向け講演

  • (1) 生体情報に基づく経鼻吸収型製剤の設計と最近の動向情報機構セミナー

    2003年04月
     
     

    企業向け講演